浙江海洋藥物從技術(shù)突圍到產(chǎn)業(yè)領(lǐng)跑
12.10
2025
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- 來(lái)源：浙江日?qǐng)?bào)
約占地球總面積71%的海洋，蘊(yùn)含著豐富多樣的生物資源，被譽(yù)為“21世紀(jì)人類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的新寶庫(kù)”。今年7月召開(kāi)的中央財(cái)經(jīng)委員會(huì)第六次會(huì)議提出，要做強(qiáng)做優(yōu)做大海洋產(chǎn)業(yè)，發(fā)展海洋生物醫(yī)藥、生物制品。
浙江海域廣闊，依托豐富的海洋生物資源和科技力量，2024年，浙江海洋藥物和生物制品業(yè)增加值340億元，位居全國(guó)首位。海洋生物醫(yī)藥已成為浙江特色海洋產(chǎn)業(yè)一個(gè)新增長(zhǎng)極。
今年，浙江“藍(lán)色藥庫(kù)”的新產(chǎn)品、新技術(shù)頻繁亮相：浙江博銳生物制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)博銳生物）研發(fā)的靶向抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床II期；浙江工業(yè)大學(xué)搭建的全球首款海洋微生物次級(jí)代謝潛力預(yù)測(cè)平臺(tái)，正式對(duì)外開(kāi)放……
從概念走向量產(chǎn)，從傳統(tǒng)產(chǎn)品到創(chuàng)新藥“金字塔尖”，浙江如何向海問(wèn)藥？
誠(chéng)意藥業(yè)魚(yú)油軟膠囊車(chē)間。 受訪者供圖
攀創(chuàng)新藥塔尖，精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞
海洋生物量約占地球生物總量的87%，低溫、高壓、黑暗的環(huán)境造就了其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與活性，開(kāi)發(fā)潛力巨大。來(lái)源多樣、結(jié)構(gòu)新穎的海洋生物資源，為疾病治療提供了新思路。
浙江大學(xué)海洋學(xué)院教授馬忠俊向記者展示了一組數(shù)據(jù)：目前，全球已發(fā)現(xiàn)4萬(wàn)種海洋天然產(chǎn)物，其開(kāi)發(fā)成創(chuàng)新海洋藥物的成藥比例約為2000∶1，而其他來(lái)源的小分子化合物成藥比例僅為10000∶1。
研發(fā)治療惡性腫瘤等重大疾病的創(chuàng)新藥物，便是向海洋創(chuàng)新藥的“金字塔尖”進(jìn)發(fā)。
今年6月，臺(tái)州首家省級(jí)“獨(dú)角獸”企業(yè)——博銳生物自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新型治療用生物制品——注射用BR111完成I期臨床試驗(yàn)首例受試者給藥。這是一款靶向ROR1雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates,以下簡(jiǎn)稱(chēng)ADC），適用于ROR1陽(yáng)性血液瘤和實(shí)體瘤的治療。
ADC藥物是一種用于治療惡性重大疾病的新興靶向藥?！皞鹘y(tǒng)的小分子毒素藥物半衰期短，且因毒性強(qiáng)，在用藥時(shí)要著重考量藥效與安全的平衡。”博銳生物研究院院長(zhǎng)聶磊博士解釋?zhuān)珹DC藥物將靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)，宛如為藥物裝上了“制導(dǎo)系統(tǒng)”，讓毒素藥物從“地毯式轟炸”升級(jí)為“精準(zhǔn)打擊”。
ADC藥物選用的有效載荷有的來(lái)源于植物，博銳生物研發(fā)的兩款A(yù)DC藥物的有效載荷均來(lái)源于海洋生物：BR111采用的有效載荷是一種海綿毒素衍生物艾日布林（Eribulin），另一款BRY812用的是海兔毒素10（Dolastatin 10）的類(lèi)似物——單甲基奧瑞他汀E（MMAE）。
海兔是一種頭上有兩對(duì)觸角的海洋生物，長(zhǎng)相可愛(ài)，其分泌的揮發(fā)性神經(jīng)毒素，具有極強(qiáng)的抗癌活性，尤其對(duì)乳腺癌以及卵巢癌、前列腺癌等生殖類(lèi)疾病有良好的抑制效果。目前，BRY812已進(jìn)入臨床Ib/II期試驗(yàn)階段，有望為患者帶來(lái)新的治療希望。
業(yè)界經(jīng)常用“三個(gè)10”形容創(chuàng)新藥物研發(fā)的難度——10個(gè)億資金投入、10年時(shí)間、不到10%的成功率。
目前，包括博銳生物在內(nèi)的多家藥企，都在布局以小分子藥物艾日布林或其衍生物為載荷的ADC藥物。艾日布林的誕生可以追溯到1986年，科學(xué)家從海綿中分離出軟海綿素B（Halichondrin B）。該化合物展現(xiàn)出極強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。但是每噸海綿僅能提取約400毫克化合物，而臨床研究需要10克以上。為破解天然提取的供給瓶頸，科學(xué)家經(jīng)過(guò)數(shù)十年努力，不斷改進(jìn)軟海綿素B的結(jié)構(gòu)，終于合成出被稱(chēng)作“化藥合成界珠穆朗瑪峰”的艾日布林。
“海洋藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和難度比其他藥物更大，周期更長(zhǎng)、成本更高?！?聶磊說(shuō)，目前全球已獲批的ADC藥物也僅約20款。博銳生物聚焦自身免疫、腫瘤免疫等重大疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)海洋創(chuàng)新藥，注定是一條“艱難而漫長(zhǎng)的路”。
勇闖三道關(guān)，在大海撈針
我國(guó)在海洋天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有優(yōu)勢(shì)，但創(chuàng)新海洋藥物的成藥比例偏低，在應(yīng)用上的潛力仍待發(fā)掘。
以抗腫瘤藥物為例，2021年至2024年間全球面世21種抗腫瘤首創(chuàng)新藥，中國(guó)只占據(jù)3席，且在已進(jìn)入研發(fā)臨床階段的首創(chuàng)新藥中，針對(duì)我國(guó)高發(fā)腫瘤的新靶點(diǎn)較少，急需新的抗腫瘤新藥。
“從大海中篩選出海洋天然產(chǎn)物，發(fā)掘靶向作用藥源分子，再開(kāi)發(fā)成治療重大疾病的創(chuàng)新藥物。在真正走向產(chǎn)業(yè)化之前，這條道路需要突破重重關(guān)卡。”馬忠俊說(shuō)。
首先是采樣關(guān)。
獲取結(jié)構(gòu)新穎、活性良好的深海抗腫瘤藥源分子，需要科考船和先進(jìn)深海裝備的支撐。2018年起，浙江大學(xué)海洋學(xué)院教授陳家旺團(tuán)隊(duì)開(kāi)始從事“建設(shè)深淵生物資源勘探、獲取、培養(yǎng)及保藏技術(shù)體系”相關(guān)設(shè)備的研發(fā)工作。歷經(jīng)4年，他的團(tuán)隊(duì)成功研制了深淵沉積物取樣裝置等裝備，填補(bǔ)了國(guó)際上全海深保壓取樣設(shè)備的技術(shù)空白。
在先進(jìn)設(shè)備助力下，科考團(tuán)隊(duì)的腳步遍及四大洋和南極、北極，并首次挺進(jìn)萬(wàn)米深淵馬里亞納海溝。這些廣泛而深入的采樣工作，已經(jīng)形成一個(gè)多達(dá)3萬(wàn)余株深海微生物菌種的菌種庫(kù)，助力相關(guān)團(tuán)隊(duì)尋找到200余個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥源分子。
第二是篩選關(guān)。在海量化合物中篩選并發(fā)現(xiàn)新藥物，難度堪比大海撈針。破局點(diǎn)，在于平臺(tái)建設(shè)。
“我們需要建立自己的數(shù)據(jù)庫(kù)，打通海洋創(chuàng)新藥物先導(dǎo)物高效發(fā)現(xiàn)的‘卡脖子’技術(shù)?！闭憬I(yè)大學(xué)藥學(xué)院教授，中國(guó)藥學(xué)會(huì)海洋藥物專(zhuān)委會(huì)副主任委員王鴻說(shuō)。
今年，王鴻團(tuán)隊(duì)基于人工智能技術(shù)構(gòu)建的兩大數(shù)據(jù)平臺(tái)，正式對(duì)外開(kāi)放。
其一，是國(guó)產(chǎn)高度自定義化分子網(wǎng)絡(luò)分析與注釋平臺(tái)，涵蓋全球54萬(wàn)天然產(chǎn)物（含海洋生物來(lái)源）的200多萬(wàn)一級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)和47萬(wàn)天然產(chǎn)物的147萬(wàn)二級(jí)虛擬質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)。
其二，是全球首款海洋微生物次級(jí)代謝潛力預(yù)測(cè)平臺(tái)，目前已完成全球21萬(wàn)細(xì)菌（含4萬(wàn)余海洋細(xì)菌）編碼的130余萬(wàn)基因簇地圖繪制。
從獲取海洋天然產(chǎn)物，到了解藥源作用機(jī)制，最終能制作成藥還要通過(guò)優(yōu)化關(guān)。
“我們利用人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)，挖掘與重大疾病有關(guān)的新靶標(biāo)、新作用機(jī)制。”馬忠俊介紹，團(tuán)隊(duì)搭建了基于深度學(xué)習(xí)的藥源分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化平臺(tái)，通過(guò)海量數(shù)據(jù)訓(xùn)練，可對(duì)海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，核心優(yōu)勢(shì)是提升化合物活性與成藥性。
以銀屑病治療為例，馬忠俊團(tuán)隊(duì)針對(duì)ROCK2靶點(diǎn)，從深海的放線(xiàn)菌中提取出化合物，經(jīng)AI優(yōu)化后，活性提高100倍以上。實(shí)驗(yàn)顯示，這種名為A31的抑制劑20毫克/千克給藥劑量的療效，已優(yōu)于一線(xiàn)藥物阿普斯特40毫克/千克劑量的藥效。
“我國(guó)的銀屑病患者超600萬(wàn)人，用藥需求很大?！瘪R忠俊說(shuō)，2012年至今，其團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳喆研究員團(tuán)隊(duì)，已完成8種小分子的臨床前成藥性評(píng)價(jià)。
蝦兵蟹將新作為，掘金海洋“一糖一油”
海洋生物醫(yī)藥不只有“高精尖”，還在“接地氣”上持續(xù)發(fā)力。
氨糖、魚(yú)油等起步較早的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)品類(lèi)，便是浙江海洋生物醫(yī)藥扎根大眾健康、筑牢產(chǎn)業(yè)根基的重要載體。近年來(lái)，這些走進(jìn)日常的“海洋饋贈(zèng)”，在原料提取、功效升級(jí)、應(yīng)用場(chǎng)景拓展等方面屢獲新進(jìn)展、新突破。
最近，浙江首家海洋生物醫(yī)藥上市企業(yè)——浙江誠(chéng)意藥業(yè)迎來(lái)兩件喜事：
位于溫州洞頭的生產(chǎn)車(chē)間里，含量98%的超高純度EPA魚(yú)油軟膠囊正加緊生產(chǎn)，預(yù)計(jì)于近期上市，將成為國(guó)內(nèi)外已上市魚(yú)油保健品中EPA含量最高的新品。
約500公里外，誠(chéng)意藥業(yè)的子公司——福建華康藥業(yè)有限公司的2000噸醫(yī)藥級(jí)氨基葡萄糖（即氨糖）原料藥項(xiàng)目主輔車(chē)間順利結(jié)頂。投產(chǎn)后，將作為全球產(chǎn)量最大的標(biāo)準(zhǔn)化氨糖智能生產(chǎn)車(chē)間，滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)外對(duì)醫(yī)藥級(jí)氨糖原料的龐大需求。
一“糖”一“油”，原料正是人們熟悉的海鮮——魚(yú)、蝦、蟹?！拔r兵蟹將”是如何一步步變?yōu)楹Ｑ笊镝t(yī)藥的？
“節(jié)肢動(dòng)物蝦、蟹、昆蟲(chóng)的外殼中存在一種叫甲殼素的多糖類(lèi)生物分子，被譽(yù)為糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂肪等之外的‘人體第六生命要素’?！闭\(chéng)意藥業(yè)黨委書(shū)記、總經(jīng)理趙春建解釋?zhuān)瑥U棄的蝦蟹殼曾是沿海環(huán)境污染的來(lái)源之一。人們最初將其粗加工后，用做飼料、餌料。隨著技術(shù)提升，從中提取附加值更高的甲殼素，成為醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的焦點(diǎn)。
走進(jìn)誠(chéng)意藥業(yè)，展架上擺放的10多罐世界各地不同種類(lèi)的蝦蟹殼，訴說(shuō)著藥品轉(zhuǎn)化的“前世今生”。
蝦蟹殼經(jīng)脫鈣、脫脂、去蛋白后，即可提取出甲殼素，再進(jìn)一步經(jīng)過(guò)水解、精制等流程，轉(zhuǎn)化為水溶性更好、人體更易吸收的氨糖。無(wú)添加、無(wú)輔料、純天然的氨糖原料藥，被行業(yè)內(nèi)認(rèn)定為氨糖制劑產(chǎn)品唯一合法原料藥來(lái)源，由此也被稱(chēng)為“綠色氨糖”。
目前，誠(chéng)意藥業(yè)生產(chǎn)的氨糖原料藥及膠囊為國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品中銷(xiāo)量最大，在全國(guó)醫(yī)院中占有41%以上的市場(chǎng)份額，單品年銷(xiāo)售額超5億元。
位于舟山的浙江仟源海力生制藥有限公司，則將兩種已知藥物進(jìn)行復(fù)方再造，成功研發(fā)出由氨糖與吲哚美辛組成的復(fù)方制劑——海洋藥物新劑型“氨糖美辛緩釋膠囊”，有效解決了傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥副作用強(qiáng)的問(wèn)題。
不止氨糖，通過(guò)構(gòu)建海洋來(lái)源的甲殼類(lèi)多糖、寡糖及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，浙江多家海洋生物醫(yī)藥企業(yè)已打造出一座海洋“糖庫(kù)”。
“我們生產(chǎn)的殼聚糖系列產(chǎn)品，是天然多糖中唯一的堿性多糖，具有良好的生物相容性?！迸_(tái)州玉環(huán)的金殼藥業(yè)負(fù)責(zé)人林榮業(yè)，向記者展示企業(yè)新推出的醫(yī)用敷料和康復(fù)凝膠產(chǎn)品，利用殼聚糖天然修復(fù)、保濕和抑菌特性，能高效修復(fù)受損肌膚，廣泛用于醫(yī)美領(lǐng)域。
作為國(guó)內(nèi)首家取得殼聚糖藥用輔料藥品生產(chǎn)許可證的企業(yè)，金殼藥業(yè)的雄心不止于此?！拔覀冋陂_(kāi)發(fā)高端殼聚糖藥用輔料與醫(yī)用材料，推進(jìn)殼聚糖醫(yī)用材料在創(chuàng)傷急救、術(shù)后護(hù)理、眼科治療等場(chǎng)景的國(guó)產(chǎn)化替代，讓殼聚糖不再論噸計(jì)，而是以克賣(mài)?！绷謽s業(yè)說(shuō)。
再來(lái)看看海洋“油庫(kù)”。
天然魚(yú)油中的EPA被譽(yù)為“血管清道夫”，近兩年，誠(chéng)意藥業(yè)利用自主研發(fā)的工業(yè)制備柱超級(jí)色譜分離技術(shù)，將EPA含量由70%左右提純至98%以上。今年9月，該企業(yè)研發(fā)的EPA軟膠囊藥品，以化藥4類(lèi)通過(guò)國(guó)家仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)，產(chǎn)品質(zhì)量和療效均與國(guó)外原研藥一致。
面對(duì)這片無(wú)盡的蔚藍(lán)，海洋生物醫(yī)藥的“寶庫(kù)”才剛剛開(kāi)啟。
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